1. 分子POCT的产品逻辑
核酸检测是感染类疾病诊断的金标准。特别在感染初期，核酸检测的阳性检出率显著地高于抗原检测。新冠疫情也让大家对核酸检测耳熟能详。然而，新冠疫情中的核酸检测也普遍给人一个感受——慢。明明上午采的样，偏偏下午才能出结果。有时甚至要等到晚上或者第二天才能给出结果。这也表现出了核酸检测的当前弱点：样本周转时间和检测时间长。核酸检测本身是一个对靶基因进行百万倍放大的过程，所以核酸检测的灵敏度极高。灵敏度极高带来的好处是，能比抗原检测更早的检测出阳性病人。灵敏度高也同样带来了坏处：核酸检测对于污染非常敏感。这里的污染主要是指气溶胶污染和样本交叉污染。这样，为了保证整个核酸检测的结果准确性，我们就要尽可能的规避污染。所以，传统的核酸检测要在标准的PCR实验室进行。PCR实验室有独立的几个房间，有相应的空气流道设计，对于PCR扩增间还要进行负压设计，以尽可能的规避气溶胶污染。整个核酸检测对于操作人员的专业性要求也比较高。操作人员在正式上岗之前要参加培训、考核，最终持证（PCR上岗证）上岗。所以，我们做新冠核酸检测，实际上采集的鼻咽拭子样本要统一送往有PCR实验室的地方集中检测。这也就是传统的核酸检测给人的感觉速度很慢的原因了。分子POCT产品就是为了解决上述两个痛点应运而生的。首先，分子POCT讲究“样本进结果出”和全密闭。这就意味着，样本加进去之后，样本前处理（主要是核酸提取）和PCR扩增都在与周围空气隔绝的全密闭环境下全自动的进行。这就有效的规避气溶胶污染和样本交叉污染。这也就能使得分子POCT产品理论上能脱离PCR实验室使用，从而解决了核酸检测对环境要求苛刻的痛点。此外，由于分子POCT产品是全自动实现整个核酸检测的全过程，所以对于操作人员的要求低很多，普通医护人员稍加培训即可掌握。这也解决了核酸检测需要专业操作人员的应用痛点。由于分子POCT解决了传统核酸检测对于实验室和人的高要求的应用门槛，使得核酸检测能下沉到基层医疗机构，能进入临床科室的床边进行即时诊断。这也极大的拓展了核酸检测的应用范围，扩大了整个分子诊断的市场空间。此外，多重（两重及以上）分子POCT又带来了新的应用。由于可以一次检测两个或者两个以上的病原体靶标，多重分子POCT能在临床上快速的定位出引起此次感染的病原体是什么，从而为后续的治疗/疫情防控做出重要贡献。 2. GeneXpert和FilmArray的成功，国内可以复制么？GeneXpert作为全球第一款分子POCT产品，其在2019年销售额为10亿美元，在2021年销售额为35亿美元（有新冠检测的加持）。FilmArray作为全球第一款超多重（10重以上）分子POCT产品，其2019年销售额为6亿欧元，2020年销售额为10亿欧元。这两个产品的大卖，也让分子POCT这个赛道大放异彩。在最近几年里，罗氏、雅培、赛默飞、丹纳赫、生物梅里埃、凯杰等全球IVD巨头纷纷以并购的形式进入分子POCT赛道。在中国，一方面，分子POCT创业公司如雨后春笋一般纷纷涌现；另一方面，IVD大厂们也纷纷要么以投资要么以内部自研的形式切入这个赛道。一时好不热闹。那么问题来了，GeneXpert和FilmArray的成功，国内市场可以复制么？对此有疑问的人总是以国内跟欧美的应用场景、医保制度差异太大为由，论述GeneXpert和FilmArray在欧美市场的成功有其特殊性。但是，纵览国内IVD行业的各个子赛道，又有哪个产品在欧美市场做的风生水起，在国内市场却就泛不起涟漪的呢?我们先分别来看看GeneXpert和FilmArray在欧美市场的主要应用场景。GeneXpert的检测菜单分为五个大类：院内感染；HIV，HBV，HCV伴随诊断；紧急传染病（呼吸道为主）；性传染病；肿瘤伴随诊断。其产品的应用场景如下图：GeneXpert的具体应用场景包括：药店、移动诊所、门诊、监狱、性病相关的临床科室、院内检验科室等。GeneXpert解决了药店、门诊、急诊、基层医疗、临床科室对于感染类疾病即时诊断的需求以及癌症伴随诊断的需求。需要说明的是，GeneXpert由于只有一个QPCR扩增腔，配合6路荧光通道，一次最多可以做5个指标的检测（5重QPCR），因为要预留一个荧光通道做内部质控（intern control）。所以GeneXpert更多的应用在常见病原体感染的初筛以及感染病原体指征较为明确的场景。此外，由于GeneXpert能够实现定量检测，因此也用于慢性传染病的伴随诊断。FilmArray的检测菜单分为6个大类：呼吸道感染22联检；血液感染43联检；消化道感染22联检；脑膜炎/脑炎14联检；肺炎33联检；关节感染39联检。其主要解决的是危急重症感染对于快速病原体诊断的需求。FilmArray通过多腔室超多重检测的设计，能有效提高危急重症感染的病原体检出率，缩短病原体检出时间，从而缩短患者ICU住院天数，有效减少了抗生素的滥用。在某些情况下，甚至能挽救患者的生命。使用FilmArray的呼吸道感染检测panel之后，呼吸科ICU患者平均住院天数从9.2天缩短至6.2天，抗生素平均使用周期从3.2天缩短至2.7天。GeneXpert和FilmArray代表的两种产品形态在中国也是有同等重要的临床应用价值的。一方面，我们把分子POCT做的足够便宜，能真正下沉到没有PCR实验室的基层医疗机构，去解决呼吸道感染、性病、结核等的精准诊断问题；另一方面，我们的分子POCT也能解决二级、三级医院门诊、急诊里面对于呼吸道感染、性传播疾病等情形下的感染病原体快速定位的问题。此外，国内危急重症感染当前还是没有很好的解决方案。在这个领域，mNGS和tNGS虽然也在致力于解决问题，但是其检测时间和检测成本跟类似FilmArray的这种超多重分子POCT相比，并不怎么具备优势。FilmArray的检测项目普遍检测时间约为1小时。理想情况是，危急重症感染先使用FilmArray这种超多重的分子POCT产品进行检验，如果没有检出，再考虑使用tNGS和mNGS检测。这样子，在危急重症感染领域，超多重分子POCT作为一线检测手段广泛使用，而tNGS和mNGS则在多重分子POCT检不出的时候作为终极手段压轴出场。我们也可以看看国家器审中心在2022年9月29日发布的《当前关于病原体宏基因组高通量测序产品的几点考虑》中的说法：“基于mNGS技术的产品与常规的病原体检测产品相比，具有检测过程较为复杂、易受到人源基因的干扰、检测时间较长、结果解读专业要求高、检测成本高等特点，一般用于传统检验方法未能给出明确病原学结果从而影响患者准确诊疗的感染性疾病、新发突发传染病、危急重症或排除其他发热疾病。推荐临床通过拟诊先行传统微生物检验及常规分子生物学产品检测常见病原体，不盲目使用mNGS技术。在必要或紧急情况下，如危急重症、群体性感染事件等，可考虑与常规方法同步进行检测。”
2021年7月发布的《病原体核酸即时检测质量管理要求专家共识》里面对于分子POCT的应用场景、检测标本类型、检测的病原体以及主要用途都有详细罗列。具体可以参见下面的两个表格：从表1和表2我们也可以看到，其主要的应用场景、检测的病原体、标本类型以及检验目的与GeneXpert和FilmArray在欧美国家的使用情况并无太大区别。
- 4. 核酸检测自动化终章：全自动核酸工作站 VS 分子POCT
IVD里生化分析、免疫诊断中，最终自动化流水线扮演着市场的主角，而POCT只能扮演着配角。那在分子诊断领域，是不是也是这样子呢？未来会不会全自动核酸检测工作站占据着核酸检测的主要市场，而分子POCT只能作为配角出场呢？当然不是了。首先，罗氏一边手握着全自动核酸检测工作站cobas 6800/8800，一边又疯狂布局分子POCT：先是2014年4.5亿美元收购了Iquum，拥有了分子POCT产品cobas liat，后又在2021年18亿美元收购了Genmark，拥有了分子POCT产品ePlex。此外，以GeneXpert和FilmArray两款分子POCT产品的销售额来看，哪怕在新冠疫情下（更利好全自动核酸检测工作站），其在核酸检测领域占据的市场份额也可以说是举足轻重了。相比较而言，全自动核酸检测工作站的优势是样本检测通量大、单个检测均摊成本低；劣势是检测的即时性差、单样本能检测的指标数少。也就意味着，全自动核酸检测工作站更适合的是不那么着急出结果，样本量大，而且检测指标相对单一（单指标或者少指标）的检测场景。比较典型的场景就是防疫期间新冠核酸检测，血站的HIV、HBV等的筛查等等。全自动核酸检测工作站一般仪器是被做成开放平台，兼容其他厂家的试剂体系，由仪器厂家单独提供，所以厂家要考虑仪器的销售利润。对于分子POCT，一方面由于产品形态的问题，其仪器成本本身就比全自动核酸检测系统低得多。另一方面，对于分子POCT产品平台而言，真正产生销售额和利润的是后续的检测耗材的采购。所以，分子POCT的仪器平台可以实现低价铺货。结果就是，相对于全自动核酸检测工作站而言，分子POCT的入院价格门槛要低得多。未来可能的情况是，在没有PCR实验室的基层医疗机构，由于检测标本数量有限，不足以支撑全自动核酸检测系统的样本通量，且这些机构对仪器平台的价格门槛比较敏感，其院内空间也有限，所以分子POCT产品明显更能符合他们的预期。另一方面，对于大医院住院部里的危急重症感染而言，一方面，为了提高病原体的检出概率，必须要一次筛查尽可能多的病原体，需要的是超多重的检测；另一方面，为了缩短病原体检出的时间，对于TAT时间（检测周转时间）要求非常高。从这两个维度上讲，多重分子POCT平台明显更为适合。此外，对于大医院的门、急诊，为了能快速的解决患者的病痛，医院也为了追求更好的就医体验，都会强调检测出报告的时间。所以，需要攒样本统一上机的全自动核酸检测工作站就没那么合适。反而是针对常见病原体筛查，检测速度快，有一定样本通量的小多重（2-8个指标）分子POCT产品更能体现其产品逻辑上的优势。
那为何国内分子POCT在实际临床应用中的存在感并不强呢?首先，GeneXpert先是通过公益组织进入国内做结核及其耐药性检测，并在2019年拿的Flu/RSV的NMPA证。FilmArray在2022年才拿的第一个NMPA检测耗材证-脑膜炎/脑炎检测项目。这两个分子POCT标杆产品在国内拿证时间并不长，且检测项目也不多，这就导致这两个标杆产品在中国分子诊断市场并没有占据那么大的市场份额。实际上，在国内，GeneXpert在临床检测终端，FilmArray在疾控中心，慢慢都还是有了一定的影响力了。而对于国内的分子POCT产品而言，普遍还不够成熟，更不要说去占据一定的市场了。在2021年4月的《新型冠状病毒核酸快速检测临床规范化应用专家共识》上，我们可以明确看到临床医生对于国内分子POCT产品现状的评价：“最理想的核酸POCT检测应可以实现取样后，直接在同一封闭的便携式、一体化仪器上完成检测，操作简便，且样本检测全过程所需时间明显短于常规新型冠状病毒核酸检测。由于目前的检测方法尚未达到理想的POCT要求，本共识暂时以行业内普遍使用的“快速检测”来描述这部分检测方法。”真正好的分子POCT产品一方面要全密闭、样本进结果出，另一方面也要走全提取+QPCR的金标准技术路线，这样才能检测多样化的标本类型，也更能保证检测性能。有了好的分子POCT平台之后，一定要有足够的检测项目去支撑。检测菜单越丰富，临床使用这个平台的意愿就会越强。虽然GeneXpert/FilmArray在国外市场做的风生水起，但是在中国，分子POCT这个赛道仍然方兴未艾。我们首先要有成熟的产品平台，其次要有足够多的检测项目，然后不断去教育整个临床检验终端。相信不久的将来，中国的分子POCT产品在临床检验终端会迎来属于自己的爆发时刻。
